Februar 2024
Relapse after cessation of weekly tocilizumab for giant cell arteritis: a multicentre service evaluation in England
Quick V et al. Rheumatology (Oxford). 2023 Nov 11: doi:10.1093/rheumatology/kead604
VASAS summary
Interleukin-6 (IL-6) is a critical, pro-inflammatory cytokine in the pathogenesis of giant cell arteritis (GCA). Early studies from VASAS members demonstrated that blocking IL-6 with the monoclonal antibody tocilizumab (TCZ; marketed as Actemra) is highly effective in GCA (Villiger PM et al. Lancet 2016). This was confirmed in the GiACTA (Giant-Cell Arteritis Actemra) study, a large randomized-controlled trial (RCT) establishing sustained disease remission in 56% of TCZ treated patients vs. 14% in controls (Stone JH et al. N Engl J Med 2017). This landmark study revolutionized the treatment of GCA patients. However, follow-up data from the GiACTA trial showed that after TCZ discontinuation, a substantial proportion of patients experience relapses. How prevalent relapses after TCZ occur in real-life settings, i.e. outside the selected patients in RCTs, remains to be defined.
A recent, large UK research consortium involving 40 centers addressed this question in >300 GCA patients treated with weekly TCZ. TCZ was stopped after a median of 12 months (12-17) of treatment. The 12 months are based on the GiACTA trial data and the NHS coverage of this indication. The main outcome was relapse rates 6, 12, and 24 months following treatment-stop. Notably, the patients were still on a median prednisolone dose of 2 (IQR 0-5) mg/day at that time. The frequency of patients experiencing a relapse 6 months after stopping TCZ was 21.4%. This proportion increased to 35.4% and 48.6% after 12 and 24 months, respectively. In this cohort, relapse was treated with an increase in prednisolone in median to 20 mg/day. Importantly, one-third of the relapses were major relapses (EULAR definition of major relapse: clinical signs of ischemia (ophthalmological damage, jaw claudication, scalp necrosis, stroke, limb ischemia) or aortic damage (stenosis and aortic aneurysms, aortic dissections)). The authors confirmed risk factors for early relapses, specifically: (i) having had previous relapses during TCZ therapy; (ii) absence of remission at the time of TCZ stop, and (iii) having large-vessel involvement. These factors can be considered to be very intuitive or have previously been described (large-vessel disease and relapse risk). Intriguingly, oder age (≥65 years old), gender, vision loss, TCZ treatment duration and prednisolone dosing were not associated with time to relapse.
This study corroborates previous findings of high relapse rates after cessation of 12 months of TCZ therapy. Almost half of the patients experienced disease relapses within two years. This data is in line with Swiss studies of VASAS members reporting GCA relapse rates following TCZ discontinuation between 40-60% in cohorts from Basel (Berger CT et al., Ann Rheum Dis. 2019) and Bern (Adler S et al., Rheumatology (Oxford). 2019), as well as from international cohorts (47% in Matza MA et al., RMD Open 2023).
This data argues that despite the great success of TCZ in the treatment of GCA there is still a need for novel GCA therapies targeting the origin of inflammation rather than the inflammation itself. The study identifies risk groups likely in need of extended treatment durations, which should be prospectively studied.
Author of the abstract:
Prof. Christoph T. Berger, Basel
VASAS summary
Interleukin-6 (IL-6) ist ein kritisches, proinflammatorisches Zytokin in der Pathogenese der Riesenzellarteriitis (RZA). Frühe Studien von VASAS-Mitgliedern zeigten, dass die Blockierung von IL-6 mit dem monoklonalen Antikörper Tocilizumab (TCZ; Actemra) bei RZA hochwirksam ist (Villiger PM et al. Lancet 2016). Dies wurde in der GiACTA-Studie (Giant-Cell Arteritis Actemra) mit einer anhaltenden Krankheitsremission von 56 % in TCZ behandelten Patienten gegenüber 14 % bei den Kontrollpersonen feststellte (Stone JH et al. N Engl J Med 2017). Diese Zulassungsstudie revolutionierte die Behandlung von RZA-Patienten. Follow-up-Daten aus der GiACTA-Studie zeigten jedoch, dass nach Absetzen von TCZ bei einem erheblichen Teil der Patienten Rückfälle auftreten. Wie häufig Rückfälle nach TCZ im realen Leben auftreten, d. h. außerhalb der ausgewählten Patienten in einer randomisierten, kontrollierten Studie, muss noch definiert werden.
Ein kürzlich durchgeführtes großes britisches Forschungskonsortium mit 40 Zentren untersuchte diese Frage an mehr als 300 RZA-Patienten, die wöchentlich mit TCZ behandelt wurden. TCZ wurde nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 12 Monaten (IQR 12–17 Monate) abgesetzt. Die 12 Monate basieren auf den GiACTA-Studiendaten und der NHS-Abdeckung dieser Indikation. Das Hauptergebnis waren die Rückfallraten 6, 12 und 24 Monate nach Behandlungsende. Bemerkenswert ist, dass die Patienten zu diesem Zeitpunkt immer noch eine mittlere Prednisondosis von 2 (IQR 0-5) mg/Tag erhielten. Die Häufigkeit von Patienten, die 6 Monate nach Absetzen von TCZ einen Rückfall erlitten, betrug 21,4 %. Dieser Anteil stieg nach 12 bzw. 24 Monaten auf 35,4 % bzw. 48,6 %. In dieser Kohorte wurde ein Rückfall mit einer Erhöhung der Prednison-Dosis im Median auf 20 mg/Tag behandelt. Wichtig ist, dass es sich bei einem Drittel der Rückfälle um schwere Rückfälle (EULAR-Definition eines schweren Rückfalls: klinische Anzeichen einer Ischämie (Visusstörung, Kauschmerzen, Skalpnekrose, Schlaganfall oder Extremitätenischämie) oder einer Aortenschädigung (Stenose und Aortenaneurysmen, Aortendissektionen) handelte. Die Autoren bestätigten zudem Risikofaktoren für frühe Rückfälle: (i) frühere Rückfälle während der TCZ-Therapie; (ii) keine Remission zum Zeitpunkt des TCZ-Stopps und (iii) Beteiligung großer Gefäße. Diese Faktoren können als sehr intuitiv angesehen werden oder wurden bereits beschrieben (i.e. Großgefäßerkrankung und Rückfallrisiko). Interessanterweise waren Alter (≥ 65 Jahre), Geschlecht, Sehverlust, TCZ-Behandlungsdauer und Prednison-Dosierung nicht mit der Zeit bis zum Rückfall assoziiert.
Diese Studie bestätigt frühere Erkenntnisse über hohe Rückfallraten nach Beendigung einer 12-monatigen TCZ-Therapie. Bei fast der Hälfte der Patienten kam es innerhalb von zwei Jahren zu Krankheitsrückfällen. Diese Daten stehen im Einklang mit Schweizer Daten von VASAS-Mitgliedern, welche 40 – 60 % Relapses nach Absetzen von TCZ beobachteten (Berger CT et al., Ann Rheum Dis. 2019; Adler S et al., Rheumatology (Oxford). 2019) sowie internationalen Kohortendaten (47 % in Matza MA et al., RMD Open 2023).
Aus diesen Daten kann man schliessen, dass trotz des großen Erfolgs von TCZ bei der Behandlung von RZA immer noch Bedarf an neuartigen RZA-Therapien besteht. Diese sollten idealerweise noch mehr auf den Ursprung der Entzündung und nicht auf die Entzündung selbst abzielen. Die UK-Studie identifiziert weiter Risikogruppen, die voraussichtlich eine längere Behandlungsdauer benötigen, was prospektiv untersucht werden sollten.
