Zusammenfassung
Interleukin-6 wird oft als pro-inflammatorisches Zytokin, ähnlich dem TNFa und dem IL-1b verstanden. Dies stimmt nicht, denn IL-6 löst auch entzündungsbegrenzende Mechanismen aus, beispielsweise die Expression des Tissue Inhibitors of Metalloproteinasen (TIMP). Diese Wirkung liegt der gefürchteten Darmperforation unter Tocilizumab (TCZ) zu Grunde, denn bei Blockade von IL-6 wird der TIMP nicht mehr exprimiert und die katabolen Enzyme wie Collagenase und Stromelysin können ihre Wirkung ungehemmt entfalten. Umgekehrt induzieren IL-1 und TNF die Startvorgänge der Entzündung, was beispielsweise die Expression von Chemokinen betrifft, eine Eigenschaft die IL-6 nicht hat.

Die GUSTO Studie erlaubte auf erst- und einmalige Weise die Wirkung von Prednison (PDN) und TCZ auf Proteine selektiv und vergleichend zu untersuchen. Das Protokoll ermöglichte die Asservierung von Serum vor erster PDN-Gabe, nach 3 Tagen Solumedrol und danach unter TCZ-Monotherapie über 52 Wochen. Wir haben über 1400 Proteine im Serum mittels einem Proximity Extension Assay (PEA) auf der Olink Explore 1536 analysiert. Dieses Vorgehen erlaubte die unvoreingenommene Suche von Proteinen, welche durch PDN und TCZ differenziert reguliert werden. Es ermöglichte ferner die Identifikation von Proteinen, welche eine subklinische Krankheitsaktivität reflektieren und in Zukunft das unzuverlässige CRP im klinischen Alltag ersetzen könnten.

Die Daten zeigen die erwartete profunde und rasche Wirkung von PDN auf proinflammatorische Moleküle (aber beispielsweise auch einen induzierenden Effekt auf das katabole MMP3). Nach Absetzen von PDN, unter TCZ steigen verschiedenen Chemokine wie CXCL9, CCL7 und CXCL10 wieder auf den Ausgangswert und normalisieren sich langsam über Wochen, teils über Monate.

Zusammenfassend stützen die Daten die eingangs gemachte Aussage, nämlich dass IL-6 gewisse primäre Entzündungsvorgänge nicht direkt kontrolliert. Die Daten vermögen frühe Rezidive unter TCZ-Monotherapie erklären und argumentieren für eine PDN-Komedikation von einigen Wochen. Schliesslich lassen sie vermuten, dass die genannten Chemokine als Verlaufsparameter zwecks Monitoring der subklinischen Entzündungsaktivität dienen können. In Berücksichtigung der regulatorischen Eigenschaften von TNF und IL-6 ist – zusammen mit den genannten Daten – anzunehmen, dass im Falle einer kritischen Ischämie (Erblindung) neben Solumedrol Pulsen eine TNF-Hemmung beispielsweise mit Infliximab erfolgversprechender wäre als eine Gabe von TCZ.

Referenzen
[1] Christ L, Gloor AD, Kollert F, Gaber T, Buttgereit F, Reichenbach S, Villiger PM. Serum proteomics in giant cell arteritis in response to a three-day pulse of glucocorticoid followed by tocilizumab monotherapy (the GUSTO trial). Front Immunol. 2023 May 23;14:1165758. doi: 10.3389/fimmu.2023.1165758. eCollection 2023. PMID: 37287970

Verfasst von
Prof. Dr. med. Peter M. Villiger
Medizinisches Zentrum Monbijou
Monbijoustrasse 10, 3011 Bern
August 2023